AINEs: mecanismo, risco e escolha racional

Uma lesão ativa fosfolipases e libera ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana. As ciclo-oxigenases convertem esse substrato nos intermediários PGG₂/PGH₂, a partir dos quais sintases teciduais produzem PGE₂, PGI₂, PGD₂ e tromboxano A₂. PGE₂ sensibiliza nociceptores e participa da elevação do ponto de ajuste térmico; PGI₂ promove vasodilatação e limita a agregação plaquetária; TXA₂, produzido sobretudo por plaquetas, favorece agregação e vasoconstrição. AINEs reduzem a formação desses mediadores ao inibir COX, mas não removem a causa da lesão.

• COX-1 sustenta funções homeostáticas importantes, especialmente na mucosa gastrointestinal, nas plaquetas e no rim, mas não é exclusivamente constitutiva nem exclusivamente protetora.
• COX-2 aumenta em muitos focos inflamatórios, porém também é expressa constitutivamente em rim, endotélio, cérebro e outros tecidos; seletividade não significa ausência de efeitos sistêmicos.
• A maioria dos AINEs inibe COX de modo reversível. O AAS acetila COX de modo irreversível; na plaqueta anucleada, a redução de TXA₂ persiste durante a vida da plaqueta.
• A chamada COX-3 foi descrita como variante de transcrito em modelos experimentais, mas não é um alvo farmacológico humano estabelecido que explique clinicamente paracetamol ou dipirona.

A mesma inibição que reduz dor e inflamação pode retirar prostanoides protetores. No estômago e duodeno, a queda de PGE₂/PGI₂ reduz muco, bicarbonato e perfusão e, quando há efeito plaquetário concomitante, aumenta a gravidade do sangramento. No rim, prostaglandinas vasodilatadoras tornam-se particularmente importantes quando a perfusão efetiva está baixa; bloqueá-las favorece vasoconstrição aferente, queda da TFG, retenção de sódio/água e hipercalemia. No sistema cardiovascular, retenção hidrossalina, elevação pressórica e desequilíbrio entre PGI₂ endotelial e TXA₂ plaquetário ajudam a explicar edema, descompensação de insuficiência cardíaca e eventos trombóticos.

• Risco gastrointestinal cresce com úlcera ou sangramento prévios, idade avançada, dose/duração maiores e associação com anticoagulante, antiagregante, corticoide ou outro AINE.
• Risco renal cresce em desidratação, doença renal crônica, cirrose, insuficiência cardíaca e combinação AINE + diurético + IECA/BRA, o chamado triple whammy fisiológico.
• Inibidores mais seletivos de COX-2 tendem a causar menos úlcera endoscópica que AINEs não seletivos, mas preservam risco renal e não eliminam risco gastrointestinal; o risco cardiovascular precisa ser ponderado.
• AAS em baixa dose é singular pela inibição plaquetária irreversível. Outros AINEs podem inibir plaquetas reversivelmente e alguns podem interferir com o acesso do AAS à COX-1 conforme o fármaco e o horário de uso.

A pergunta inicial não é qual AINE é mais forte, mas se existe componente inflamatório que justifique um AINE. Em dor localizada, formulações tópicas podem oferecer menor exposição sistêmica. Quando um AINE sistêmico é necessário, a regra operacional é menor dose efetiva pelo menor tempo possível, um único AINE por vez e reavaliação programada. A escolha integra risco gastrointestinal, função renal e estado volêmico, pressão/insuficiência cardíaca, história cardiovascular, efeito plaquetário desejado ou indesejado, gestação, idade e interações.

• Gastroproteção com inibidor de bomba de prótons pode reduzir eventos do trato gastrointestinal alto em pessoas selecionadas, mas não protege rim, coração ou plaquetas.
• Antes e durante uso sistêmico em pessoa de risco, reveja creatinina/TFG, potássio, pressão, volume, hemoglobina quando indicado e sinais de sangramento ou descompensação.
• Evite somar AINEs prescritos e produtos de venda livre: a eficácia não se soma de forma proporcional, enquanto a toxicidade pode se acumular.
• Na gestação, evite AINEs a partir de 20 semanas salvo necessidade excepcional; entre 20 e 30 semanas, use a menor dose pelo menor tempo e considere monitorização do líquido amniótico se o uso se prolongar. Por volta de 30 semanas ou depois, evite também pelo risco de fechamento prematuro do ducto arterioso.
• Medidas não farmacológicas e tratamento da causa — exercício terapêutico, controle de carga, fisioterapia, tratamento de infecção ou doença autoimune — fazem parte da prescrição racional.

Paracetamol e dipirona são analgésicos e antipiréticos não opioides com pouca atividade anti-inflamatória periférica nas doses usuais; por isso, não devem ser apresentados como equivalentes farmacodinâmicos dos AINEs típicos. O paracetamol exige atenção à soma de produtos combinados, álcool, desnutrição e doença hepática por risco de formação e acúmulo do metabólito reativo NAPQI. A dipirona tem mecanismo multimodal ainda incompletamente definido e risco raro, porém potencialmente grave, de agranulocitose; hipotensão é uma preocupação adicional sobretudo na administração parenteral rápida.

• Menor efeito sobre mucosa e plaquetas não significa ausência de toxicidade: cada alternativa troca um perfil de risco por outro.
• A hipótese de que COX-3 seja o alvo clínico de paracetamol ou dipirona não está estabelecida e não deve orientar decisão terapêutica.
• Febre, dor e inflamação são fenômenos relacionados, mas não sinônimos; a escolha depende do objetivo clínico predominante.
• Diante de febre, calafrios, odinofagia ou lesões dolorosas de mucosa durante uso de dipirona, suspenda o medicamento e procure avaliação imediata com hemograma, pois esses sinais podem indicar neutropenia/agranulocitose.

Organize a decisão em cinco passos: definir o alvo clínico; estimar benefício esperado; mapear riscos por órgão; reduzir exposição; combinar monitorização e ponto de parada. Nenhuma classificação de seletividade substitui esse processo. A resposta terapêutica e os eventos adversos devem ser revistos, e a continuação precisa ser uma decisão ativa — não a consequência automática de uma prescrição antiga.

• Indicação: há inflamação, dor nociceptiva localizada ou apenas febre sem causa esclarecida?
• Paciente: quais comorbidades, medicamentos, história de sangramento e condições de volume modificam risco?
• Estratégia: via tópica é suficiente? Há alternativa não farmacológica ou analgésica mais coerente?
• Plano: qual resultado define sucesso, quais sinais exigem suspensão e quando ocorrerá a reavaliação?