Metabolismo integrado: do estado alimentado ao jejum

Após uma refeição rica em carboidratos, a elevação da glicose e os sinais intestinais favorecem secreção de insulina pelas células beta e suprimem o impulso glucagônico. O receptor de insulina é uma tirosina-quinase: sua sinalização aumenta a translocação de GLUT4 no músculo e no tecido adiposo e coordena desfosforilação e expressão de enzimas que favorecem síntese. O fígado recebe glicose pela GLUT2, que não depende de insulina para translocar; a insulina muda sobretudo o destino intracelular dessa glicose. A glicólise gera piruvato e ATP, a glicogênese repõe glicogênio e, quando energia e estoques estão suficientes, citrato e acetil-CoA alimentam síntese de ácidos graxos e triacilgliceróis. Ao mesmo tempo, insulina reduz glicogenólise, gliconeogênese, lipólise e cetogênese.

• Fígado: capta e fosforila glicose, repõe glicogênio, realiza glicólise e exporta triacilgliceróis em VLDL quando há excedente energético.
• Músculo: GLUT4 aumenta a entrada de glicose; ela abastece glicólise, glicogênio muscular e síntese proteica. O glicogênio muscular é reserva local porque o miócito não libera glicose livre pela glicose-6-fosfatase.
• Tecido adiposo: GLUT4 fornece glicose para energia e para glicerol-3-fosfato; ácidos graxos vindos de quilomícrons/VLDL são reesterificados, enquanto a lipólise é inibida.
• Cérebro e hemácias continuam usando glicose sem depender de GLUT4; hemácias não têm mitocôndrias e convertem glicose em lactato pela glicólise anaeróbia.

Quando a glicemia e a razão insulina/glucagon caem, o fígado deixa de ser armazenador e passa a sustentar a glicose circulante. O glucagon age principalmente no fígado por receptor acoplado a Gs, cAMP e PKA: ativa glicogenólise, inibe glicogênese e redireciona o metabolismo para produção de glicose. No jejum inicial, o glicogênio hepático é a fonte de resposta mais rápida. À medida que ele diminui, cresce a gliconeogênese hepática e, no jejum prolongado, a contribuição renal. Seus carbonos vêm sobretudo de lactato, alanina e outros aminoácidos glicogênicos e glicerol. A gliconeogênese não é a simples inversão da glicólise: piruvato carboxilase, PEP carboxiquinase, frutose-1,6-bisfosfatase e glicose-6-fosfatase contornam etapas irreversíveis e consomem energia.

• Lactato das hemácias e do músculo retorna ao fígado no ciclo de Cori; alanina transporta carbono e nitrogênio do músculo no ciclo glicose–alanina.
• Glicerol liberado do tecido adiposo entra na gliconeogênese; ácidos graxos de cadeia par não geram glicose líquida, pois seu acetil-CoA não retorna a piruvato em humanos.
• Beta-oxidação fornece ATP e NADH para sustentar a gliconeogênese, enquanto acetil-CoA ativa piruvato carboxilase e sinaliza que o piruvato deve ser poupado para formar glicose.
• Glucagon não mobiliza diretamente o glicogênio do músculo esquelético: adrenalina, cálcio da contração e AMP regulam a reserva muscular para consumo local.

Insulina baixa retira o freio da lipólise adiposa, e catecolaminas reforçam a mobilização de triacilgliceróis. Ácidos graxos circulam ligados à albumina e entram na mitocôndria hepática pela naveta da carnitina quando o malonil-CoA está baixo. A beta-oxidação produz acetil-CoA, NADH e FADH2. Como parte do oxaloacetato hepático é desviada à gliconeogênese, o excesso de acetil-CoA forma acetoacetato e beta-hidroxibutirato. O fígado exporta, mas não consome, corpos cetônicos porque não possui a enzima SCOT. Músculo, coração e, após adaptação ao jejum prolongado, cérebro oxidam cetonas. Isso reduz a necessidade cerebral de glicose e ajuda a limitar proteólise; hemácias continuam obrigatoriamente glicolíticas por não terem mitocôndrias.

• Cetose fisiológica de jejum é regulada e não equivale automaticamente a cetoacidose; deficiência importante de ação insulínica pode tornar a produção de cetonas descontrolada.
• O cérebro não usa ácidos graxos de cadeia longa como combustível relevante, mas consegue oxidar corpos cetônicos, que atravessam a barreira hematoencefálica.
• O fígado preserva glicose para tecidos dependentes enquanto usa ácidos graxos para sua própria energia e converte parte do acetil-CoA em combustível exportável.
• O estado metabólico é um contínuo: composição da refeição, exercício, duração do jejum, reservas, estresse e doença modulam a contribuição de cada via.