Câncer de pulmão: histopatologia, CPNPC, CPPC e raciocínio clínico

O câncer pulmonar continua entre as principais causas de morte por câncer. Para 2026, o INCA estima 35.380 novos casos de câncer de traqueia, brônquio e pulmão no Brasil. O tabagismo é o principal fator evitável, mas radônio, poluição, asbesto, sílica, diesel e outras exposições ocupacionais também participam; adenocarcinoma pode ocorrer em pessoas que nunca fumaram.

• Aproximadamente 85% são carcinomas não pequenas células — CPNPC — e cerca de 15% são carcinomas de pequenas células — CPPC; valores variam entre populações.
• História tabágica muda a probabilidade pré-teste, mas nunca autoriza excluir adenocarcinoma ou dispensar biomarcadores em CPNPC não escamoso avançado.
• Rastreamento com TC de baixa dose reduz mortalidade em grupos de alto risco; radiografia e citologia de escarro não substituem o método.
• A USPSTF usa 50–80 anos, pelo menos 20 maços-ano e tabagismo atual ou cessação há menos de 15 anos; no Brasil, o INCA não recomenda rastreamento indiscriminado da população e orienta decisão individualizada.
• Um nódulo de rastreamento não é sinônimo de câncer: tamanho, composição, crescimento, risco individual e protocolo estruturado guiam o seguimento.

Tosse nova ou em piora, hemoptise, dispneia, dor, rouquidão, perda ponderal ou pneumonia recorrente no mesmo território pedem investigação contextual. A TC caracteriza localização e extensão; PET-CT, avaliação do mediastino e RM de encéfalo entram conforme probabilidade e plano terapêutico. A melhor amostra não é sempre a massa pulmonar: linfonodo por EBUS, pleura ou metástase acessível podem confirmar diagnóstico e maior estágio com um único procedimento.

• Lesões centrais favorecem broncoscopia; lesões periféricas podem exigir biópsia transtorácica ou abordagem cirúrgica. Segurança, rendimento e impacto no estágio vêm antes da preferência técnica.
• Antes da coleta, comunique a necessidade de morfologia, IHQ, PD-L1 e NGS; ROSE e cell block podem aumentar aproveitamento quando disponíveis.
• Citologia validada pode servir para IHQ e testes moleculares; osso submetido a descalcificação ácida forte pode degradar DNA, RNA e antígenos.
• Plasma/cfDNA é útil se tecido é insuficiente ou o tempo é crítico, mas resultado negativo não exclui um driver: procure tecido quando viável.
• Amostra pequena precisa responder duas perguntas: qual linhagem é favorecida e quanto material deve ser poupado para decisões posteriores?

CPNPC é um agrupamento clínico que reúne principalmente adenocarcinoma e carcinoma escamoso; não é uma aparência microscópica única. A classificação torácica publicada vigente é a WHO 2021. Localização central ou periférica e associação com tabaco são tendências, não critérios diagnósticos.

• Adenocarcinoma mostra glândulas e/ou mucina; escamoso mostra queratinização e/ou pontes intercelulares.
• CPPC e LCNEC são carcinomas neuroendócrinos de alto grau; carcinoides típico e atípico formam o grupo bem diferenciado.
• Carcinoma de grandes células convencional é raro e de exclusão, geralmente nomeado apenas após estudar peça de ressecção.
• Em pequena biópsia sem diferenciação segura, CPNPC-NOS pode ser mais correto que forçar um subtipo e consumir o bloco.
• Morfologia compatível deve preceder qualquer painel neuroendócrino; positividade isolada não cria uma entidade.

Adenocarcinoma tende a ser periférico e é definido por diferenciação glandular e/ou mucina. AAH mede até 5 mm. AIS mede até 3 cm, é inteiramente lepídico e não invade. MIA mede até 3 cm, é predominantemente lepídico e possui invasão de no máximo 5 mm. Invasão maior, padrão destrutivo ou critérios de exclusão retiram o tumor dessas categorias.

• Lepídico reveste septos alveolares preservados; acinar forma glândulas com lúmen; papilar contém eixo fibrovascular; micropapilar forma tufos sem eixo; sólido perde arquitetura glandular evidente.
• Estruturas cribriformes e glândulas fundidas integram o padrão glandular complexo de alto grau.
• Na graduação IASLC do adenocarcinoma invasivo não mucinoso, padrão sólido, micropapilar ou glandular complexo em pelo menos 20% sustenta grau 3.
• TTF-1 nuclear e Napsina A apoiam diferenciação pulmonar, mas não têm sensibilidade ou especificidade absolutas; adenocarcinoma mucinoso pode ser negativo.
• Carcinoma bronquioloalveolar é termo obsoleto: use AIS, MIA, adenocarcinoma lepídico predominante invasivo ou adenocarcinoma mucinoso invasivo conforme os critérios.

Carcinoma escamoso associa-se fortemente ao tabaco e tende a surgir em via aérea central, onde pode cavitar, obstruir brônquio e produzir pneumonia pós-obstrutiva. Metaplasia, displasia, carcinoma in situ e invasão formam uma sequência possível no epitélio exposto, mas não um destino inevitável.

• Pérolas córneas e pontes intercelulares permitem diagnóstico morfológico em tumores bem diferenciados.
• p40 nuclear é o marcador escamoso preferido; CK5/6 apoia. p63 é menos específico e um painel amplo pode desperdiçar tecido.
• TTF-1 negativo apoia o painel, mas negatividade isolada não prova linhagem escamosa.
• Hipercalcemia paraneoplásica decorre classicamente de PTHrP, com PTH endógeno suprimido — não de produção tumoral de PTH na maioria dos casos.
• Tumor central em pessoa fumante ainda pode ser adenocarcinoma, CPPC ou outra entidade: confirme pela amostra.

O CPPC costuma formar massa central/hilar volumosa, cresce rapidamente e dissemina precocemente. Ao microscópio, células pequenas com citoplasma escasso, alta relação núcleo/citoplasma, moldagem nuclear, cromatina finamente granular, nucléolos pouco evidentes, artefato de esmagamento, necrose e muitas mitoses formam o conjunto diagnóstico.

• Pancitoqueratina e marcadores como INSM1, sinaptofisina, cromogranina A ou CD56 apoiam o diagnóstico; nenhum deles deve ser interpretado fora da morfologia.
• Ki-67 muito alto ajuda sobretudo em material esmagado, mas não separa sozinho CPPC, LCNEC e outros tumores.
• TTF-1 pode ser positivo e não prova origem pulmonar; cromogranina A deve mostrar padrão granular citoplasmático, não nuclear.
• Inativação de TP53 e RB1 é quase universal; MYC, NOTCH e subtipos transcricionais são biologia importante, mas não um painel-alvo rotineiro equivalente ao do adenocarcinoma.
• SIADH, ACTH ectópico e síndrome miastênica de Lambert-Eaton são associações clássicas e podem preceder a descoberta da massa.

LCNEC combina arquitetura neuroendócrina — ninhos organoides, rosetas, trabéculas ou paliçada — com células grandes, nucléolos evidentes, necrose e alta atividade mitótica, além de marcador neuroendócrino em contexto adequado. CPPC tem células menores, menos citoplasma e nucléolos menos evidentes. Carcinoides são bem diferenciados e não exibem o mesmo conjunto de alto grau.

• ‘Sal e pimenta’ isolado favorece diferenciação neuroendócrina, mas não define CPPC.
• Marcador neuroendócrino focal sem arquitetura compatível pode ser expressão aberrante em CPNPC.
• Carcinoma de grandes células convencional exclui diferenciações glandular, escamosa e neuroendócrina em amostra adequada.
• Em biópsia pequena, prefira descrição/classificação possível e revisão especializada a um rótulo excessivamente específico.
• TNM 9 também se aplica a CPPC e LCNEC.

Em CPNPC pouco diferenciado, morfologia orienta um painel inicial mínimo. TTF-1 e p40 costumam separar adenocarcinoma favorecido de escamoso favorecido; dupla negatividade ou discordância pede expansão dirigida pelo diferencial, nunca um ‘shotgun’ automático. Marcadores neuroendócrinos só entram se a arquitetura ou citologia os justificar.

• Controles internos e padrão subcelular importam tanto quanto a cor marrom: TTF-1 e p40 são nucleares; sinaptofisina e cromogranina são citoplasmáticas; CD56 é membranoso.
• TTF-1 positivo não exclui metástase de tireoide ou outros primários; contexto clínico, Napsina A e painel dirigido completam a interpretação.
• p40 forte e difuso apoia linhagem escamosa; p63 isolado pode marcar adenocarcinoma e outros tumores.
• O patologista estima celularidade tumoral, escolhe o bloco e limita recortes antes de NGS/PD-L1.
• Diagnóstico excelente não é o que usa mais marcadores; é o que resolve a pergunta preservando opções.

No CPNPC não escamoso avançado, painel multiplexado — idealmente DNA e RNA — procura variantes acionáveis específicas, como mutações sensibilizantes de EGFR, BRAF V600E, KRAS G12C, MET exon 14 skipping, mutações ativadoras no domínio tirosina-quinase de ERBB2/HER2 e fusões ALK, ROS1, RET, NTRK ou NRG1, conforme painel, linha terapêutica, aprovação e protocolo vigentes. Uma variante qualquer em um desses genes não é automaticamente alvo. PD-L1 mede expressão proteica por IHQ, geralmente em TPS; não é mutação nem substitui a busca de drivers.

• Sexo, idade, etnia e ausência/presença de tabagismo não devem excluir testagem no não escamoso avançado.
• Fusões e MET exon 14 podem se beneficiar de RNA; testes sequenciais consomem mais tecido e tempo que NGS multiplexado.
• No escamoso, painel amplo é especialmente relevante em pessoa jovem, nunca fumante/tabagismo leve, pequena biópsia ou diagnóstico misto/CPNPC favorecendo escamoso.
• PD-L1 alto não autoriza iniciar imunoterapia sem conhecer drivers quando a situação clínica permite aguardar.
• A diretriz molecular CAP/IASLC/AMP final publicada permanece a de 2018; recomendações contemporâneas devem ser cruzadas com atlas, aprovações regulatórias e protocolos atuais.

Tosse, hemoptise e pneumonia recorrente sugerem irritação ou obstrução de via aérea. Rouquidão aponta para nervo laríngeo recorrente; elevação de hemidiafragma, para nervo frênico; edema facial e circulação colateral, para síndrome da veia cava superior. Tumor do sulco superior pode invadir C8–T1 e cadeia simpática, produzindo dor ulnar, fraqueza da mão e Horner.

• Horner combina ptose, miose e anidrose; aparente enoftalmia não é requisito. Cadeia simpática não explica rouquidão.
• Pancoast descreve topografia e invasão, não um subtipo histológico específico; costuma ser CPNPC.
• Encéfalo, osso, fígado, adrenais e pulmão contralateral são sítios frequentes de disseminação.
• SIADH causa hiponatremia hipotônica euvolêmica com urina inadequadamente concentrada; exclua causas alternativas antes de rotular paraneoplasia.
• Lambert-Eaton decorre de autoanticorpos contra canais de Ca²⁺ P/Q pré-sinápticos, com fraqueza proximal, hiporreflexia, sintomas autonômicos e facilitação após esforço.

A nona edição do TNM vigora desde janeiro de 2025. T descreve tamanho, invasão e nódulos pulmonares separados; N, estações linfonodais regionais; M, disseminação distante. A aula deve ensinar a lógica, usar cartões oficiais na prática e evitar decorar uma tabela descontextualizada.

• N2a indica uma estação mediastinal ipsilateral ou subcarinal; N2b, múltiplas estações mediastinais ipsilaterais.
• M1a inclui nódulos pleurais/pericárdicos, derrame pleural/pericárdico maligno ou nódulo pulmonar contralateral; derrame comprovadamente não maligno não deve ser classificado automaticamente como M1a. M1b é uma metástase extratorácica.
• M1c1 descreve múltiplas metástases extratorácicas em um sistema orgânico; M1c2, em múltiplos sistemas.
• No CPPC, doença limitada cabe em um campo tolerável de radioterapia; doença extensa ultrapassa esse limite, e qualquer M1 é extensa.
• Registre TNM 9 também no CPPC: limitada/extensa complementa, não substitui o estadiamento anatômico.

Não existe um tratamento único para ‘câncer de pulmão’. CPNPC inicial pode receber cirurgia com avaliação linfonodal ou radioterapia estereotáxica se inoperável, além de terapia perioperatória/adjuvante conforme risco e biomarcadores. Estágio III exige decisão multidisciplinar. Na doença metastática, um driver acionável costuma priorizar terapia-alvo; sem driver, histologia, PD-L1 e condição clínica orientam imunoterapia e/ou quimioterapia.

• CPNPC estágio III irressecável costuma ser tratado com quimiorradioterapia concomitante em elegíveis, seguida de consolidação apropriada ao contexto molecular e regulatório.
• CPPC limitado costuma receber platina/etoposídeo com radioterapia torácica; consolidação imune é opção contemporânea em cenários aprovados e sem progressão.
• CPPC extenso costuma receber platina/etoposídeo com inibidor de PD-L1 e manutenção; recidiva depende de intervalo, desempenho, acesso e opções vigentes.
• Cirurgia no CPPC é reservada a minoria muito precoce e cuidadosamente estadiada.
• Cessação do tabagismo, controle de sintomas, radioterapia paliativa e cuidados paliativos precoces acompanham o tratamento ativo; disponibilidade no Brasil exige checagem em Anvisa, CONITEC, SUS e cobertura local.