Fármacos na asma e na DPOC: do receptor à decisão terapêutica

Asma combina sintomas respiratórios variáveis e limitação expiratória variável, sustentados por hiperresponsividade e inflamação das vias aéreas. DPOC combina sintomas persistentes e obstrução crônica relacionada a anormalidades de pequenas vias e/ou alvéolos, geralmente após exposições nocivas. Em ambas, broncodilatar melhora fluxo e sintomas; porém, na asma a terapia contendo corticoide inalatório (ICS) é essencial para reduzir o risco de exacerbação, enquanto na DPOC estável a base costuma ser broncodilatação de longa ação, e a adição de ICS depende do histórico de exacerbações, eosinófilos e asma concomitante.

• LABA sem ICS não deve ser usado como monoterapia na asma; na DPOC, LABA e LAMA são pilares de manutenção.
• ICS isolado não é tratamento de manutenção adequado da DPOC; quando indicado, é combinado a broncodilatador de longa ação.
• Resposta sintomática ao broncodilatador não substitui diagnóstico, espirometria, avaliação de risco e controle da inflamação.
• Antes de escalar, confirme diagnóstico, técnica, adesão, exposições, comorbidades e se os sintomas realmente vêm das vias aéreas.

Agonistas β₂ ativam Gs, adenilil ciclase e proteína quinase A, elevando cAMP e reduzindo a atividade contrátil do músculo liso brônquico. Salbutamol e terbutalina são SABA: começam rápido e aliviam broncoespasmo, mas não tratam de modo suficiente a inflamação da asma. Formoterol e salmeterol são LABA; formoterol tem início rápido, mas só deve ser usado como alívio da asma quando está combinado a ICS em um esquema validado, como AIR ou MART. Salmeterol e combinações ICS-LABA que não contêm formoterol não servem como medicação de resgate.

• Efeitos de classe incluem tremor, taquicardia, palpitação e hipocalemia; doses repetidas elevadas também podem contribuir para hiperlactatemia.
• A via inalatória entrega ação local rápida com menor exposição sistêmica; formas orais ou intravenosas não são rotina de resgate da asma.
• Uso frequente de SABA sinaliza maior risco e controle inadequado; aumentar o resgate sem rever terapia anti-inflamatória perpetua o problema.
• Na DPOC, LABA associa-se a LAMA quando a dispneia persiste ou a carga sintomática é alta.

A acetilcolina vagal ativa receptores M3 acoplados a Gq, aumenta IP₃/Ca²⁺ e contrai o músculo liso. Ipratrópio é SAMA e participa do tratamento agudo, especialmente associado a SABA em exacerbação grave de asma ou em exacerbação de DPOC. Tiotrópio e outros LAMA sustentam broncodilatação e ocupam papel central na DPOC; tiotrópio pode ser adjuvante em asma não controlada apesar de terapia contendo ICS-LABA, após revisão especializada.

• O efeito adverso local mais comum é boca seca; retenção urinária e precipitação de glaucoma por contato ocular são cautelas práticas.
• Antimuscarínico inalatório não deve ser ensinado como fármaco que aumenta depuração mucociliar; ele também pode reduzir secreções.
• Na exacerbação grave de asma, ipratrópio é adjuvante, não substituto do broncodilatador β₂ rápido e do tratamento anti-inflamatório.
• LABA + LAMA explora mecanismos complementares e costuma produzir broncodilatação maior que monoterapia na DPOC sintomática.

O glicocorticoide atravessa a membrana, liga-se ao receptor citosólico e o complexo modula transcrição no núcleo. O resultado inclui menor expressão de citocinas e quimiocinas, menor recrutamento eosinofílico, indução de proteínas anti-inflamatórias e restauração parcial da resposta β₂. Dizer apenas que o corticoide “bloqueia a PLA₂” é uma simplificação: parte desse efeito é indireta, mediada por proteínas regulatórias, e a ação envolve muitos genes. ICS reduz sintomas, hiperresponsividade e exacerbações na asma, mas não é broncodilatador de resgate imediato.

• Budesonida, beclometasona, fluticasona, mometasona e ciclesonida diferem em dispositivo, potência nominal e farmacocinética; microgramas não são intercambiáveis automaticamente.
• Candidíase oral e disfonia diminuem com técnica adequada, espaçador quando compatível e enxágue da boca após o uso.
• Exposição sistêmica cresce com dose, duração, interações e suscetibilidade; use a menor dose efetiva e reavalie a necessidade.
• Na DPOC, ICS pode aumentar risco de pneumonia em determinados perfis, reforçando seleção e revisão periódica da indicação.

Para adultos e adolescentes, a estratégia preferencial da GINA usa baixa dose de ICS-formoterol conforme necessidade nos passos iniciais e como manutenção e alívio (MART) nos passos seguintes. Isso reduz exacerbações graves em comparação com uma estratégia dependente de SABA. Quando ICS-formoterol não está disponível ou não é apropriado, existem alternativas contendo ICS, mas SABA isolado não deve ser o plano terapêutico. A escolha concreta depende de idade, produto aprovado, dose, disponibilidade e capacidade de usar o dispositivo.

• AIR significa alívio anti-inflamatório com ICS-formoterol; MART usa o mesmo inalador para manutenção diária e doses adicionais conforme sintomas.
• Somente combinações ICS-formoterol estudadas e autorizadas no contexto correspondente funcionam como AIR/MART; não generalize para todo LABA.
• Antes de subir um passo, confirme técnica, adesão, gatilhos, tabagismo, comorbidades e se o diagnóstico está correto.
• Asma grave exige avaliação especializada, fenotipagem e consideração de LAMA e biológicos, não apenas escalada cega de dose.

Montelucaste e zafirlucaste bloqueiam o receptor CysLT₁, reduzindo efeitos de leucotrienos cisteínicos sobre broncoconstrição, edema, muco e inflamação. São opções de controle menos eficazes que ICS para prevenir exacerbações e podem ser úteis em perfis selecionados, como asma associada a rinite ou broncoconstrição induzida por exercício. O início em horas não os transforma em broncodilatadores de resgate, e eles não substituem SABA ou ICS-formoterol em uma exacerbação.

• Montelucaste tem alerta importante para eventos neuropsiquiátricos; risco, benefício e orientação ao paciente precisam ser discutidos.
• Zafirlucaste pode interagir por metabolismo hepático e exige atenção à hepatotoxicidade.
• A resposta é variável; falta de benefício clínico deve levar à retirada em vez de acumular tratamento ineficaz.
• Antileucotrieno não ocupa papel rotineiro na farmacoterapia da DPOC.

Teofilina e aminofilina inibem fosfodiesterases de modo não seletivo e antagonizam receptores de adenosina, elevando sinalização por nucleotídeos cíclicos e promovendo broncodilatação modesta. A mesma não seletividade explica toxicidade: náusea, tremor, insônia, taquicardia, arritmia e convulsão. Como benefício é limitado e a janela terapêutica é estreita, elas não são primeira escolha para asma ou DPOC quando terapias inalatórias eficazes estão disponíveis.

• Metabolismo por CYP1A2 e CYP3A4 produz numerosas interações; macrolídeos, quinolonas e outros fármacos podem elevar níveis conforme o agente.
• Tabagismo induz metabolismo e pode reduzir exposição; cessar abruptamente pode elevar níveis se a dose não for revista.
• Febre, idade avançada, insuficiência cardíaca e doença hepática podem reduzir clearance.
• Quando usada, concentração plasmática, sintomas, interações e contexto clínico precisam ser monitorados.

Omalizumabe reduz IgE livre; mepolizumabe e reslizumabe bloqueiam IL-5, benralizumabe atua no receptor de IL-5, dupilumabe bloqueia a subunidade α do receptor de IL-4 e reduz sinalização de IL-4/IL-13, e tezepelumabe bloqueia TSLP. Essas terapias são adjuvantes para asma grave não controlada após confirmar diagnóstico, otimizar técnica e adesão, tratar comorbidades e caracterizar o fenótipo. Omalizumabe é anticorpo monoclonal, não “imunoterapia” no sentido de dessensibilização a alérgeno.

• IgE, eosinófilos, FeNO, sensibilização, exacerbações e dependência de corticoide ajudam a selecionar a via-alvo, mas nenhum marcador isolado decide tudo.
• A resposta deve ser reavaliada por exacerbações, sintomas, função, corticoide poupado e eventos adversos.
• Biológico não substitui automaticamente toda terapia inalatória nem serve para crise aguda.
• Disponibilidade, aprovação por idade, dose, via e critérios variam; decisão é especializada e individualizada.

O tratamento estável começa com cessação do tabagismo, vacinação, atividade/reabilitação e broncodilatadores conforme sintomas. Na DPOC sintomática, LABA + LAMA costuma ser a combinação central. Exacerbações persistentes apesar de broncodilatação levam a revisão de técnica, adesão e diagnósticos diferenciais e podem justificar terapia tripla LABA + LAMA + ICS, sobretudo quando eosinófilos sugerem maior probabilidade de benefício ou quando há asma concomitante. Eosinófilos são um biomarcador probabilístico, não um diagnóstico automático de asma.

• GOLD não recomenda ICS isolado na DPOC e, quando ICS é indicado, favorece terapia tripla em vez de LABA + ICS sem LAMA.
• Roflumilaste é inibidor de PDE4, não broncodilatador: pode ser considerado em bronquite crônica, obstrução importante e exacerbações recorrentes apesar de terapia inalatória otimizada.
• Azitromicina de uso prolongado pertence a perfis selecionados após avaliar QT, audição, resistência e benefício; não é primeira linha universal.
• Oxigênio de longa duração trata hipoxemia crônica grave em critérios específicos; não substitui broncodilatador nem é prescrito apenas por dispneia.

Na exacerbação de asma, broncodilatador rápido repetido, oxigenação titulada, corticoide sistêmico precoce em quadros moderados ou graves e ipratrópio em exacerbações graves formam a base, com avaliação urgente da resposta. Na exacerbação de DPOC, usa-se SABA com ou sem SAMA, curso curto de corticoide sistêmico quando indicado e antibiótico apenas quando o quadro sugere componente bacteriano relevante, como escarro purulento com critérios clínicos ou necessidade de ventilação. Em ambos, o melhor fármaco falha se não chega ao pulmão.

• pMDI exige coordenação entre disparo e inspiração lenta; espaçador reduz deposição orofaríngea e facilita a entrega.
• DPI depende de fluxo inspiratório suficiente; nebulizador é útil em situações selecionadas, mas não é inerentemente mais potente.
• Demonstre, observe o paciente repetir e reavalie técnica em cada oportunidade; trocar dispositivo sem treinamento pode piorar controle.
• Crise com fala entrecortada, uso de musculatura acessória, alteração de consciência, tórax silencioso ou hipoxemia exige atendimento emergencial, não ajuste doméstico isolado.