Farmacologia dos anti-hipertensivos: SRAA, simpático e canais de cálcio

A relação útil é PAM ≈ débito cardíaco × resistência vascular sistêmica. Diuréticos reduzem volume e pré-carga; fármacos que freiam o simpático reduzem frequência, contratilidade e/ou resistência; vasodilatadores reduzem a resistência; IECA e BRA reduzem vasoconstrição e retenção de sódio mediadas pelo SRAA. Para a maioria dos pacientes, diretrizes atuais favorecem associação dupla inicial em baixa dose, preferencialmente em comprimido único: IECA ou BRA com BCC di-hidropiridínico ou diurético tiazídico/tiazídico-símile. A associação tripla costuma ser o passo seguinte; espironolactona aparece, em geral, como quarto fármaco na HAS resistente.

• Diagnóstico de HAS exige técnica correta e valores persistentes em ocasiões diferentes, com confirmação fora do consultório quando indicada.
• Monoterapia é apropriada em situações selecionadas; a pirâmide do slide não significa começar quatro classes ao mesmo tempo.
• Betabloqueadores não são primeira linha universal: ganham prioridade quando existe DAC/angina, ICFEr, pós-IAM recente ou arritmia selecionada.
• Medidas não medicamentosas permanecem ativas em todos os degraus, mas não substituem tratamento quando o risco exige fármaco.

Menor pressão na arteríola aferente, menor NaCl na mácula densa ou maior estímulo β1 nas células justaglomerulares favorecem renina. A renina converte angiotensinogênio em angiotensina I; a ECA produz angiotensina II. No receptor AT1, a angiotensina II contrai vasos, estimula aldosterona, favorece reabsorção de sódio, sede e ADH, aumenta atividade simpática e participa de hipertrofia e remodelamento. O resultado combina maior resistência vascular com maior volume. O receptor AT2 tem efeitos contextuais diferentes, mas não é o alvo principal usado para explicar a resposta pressora.

• A aldosterona aumenta reabsorção de Na⁺ e favorece secreção de K⁺ no néfron distal.
• A angiotensina II contrai a arteríola eferente e pode sustentar a pressão intraglomerular quando a perfusão renal cai.
• IECA interrompe a formação de angiotensina II pela ECA; BRA bloqueia a ação da angiotensina II no AT1.
• O mecanismo explica benefício, efeito adverso e risco renal: memorize a cadeia, não uma lista isolada de nomes.

Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril e outros IECA bloqueiam a enzima conversora: há menos angiotensina II, menos vasoconstrição e menos aldosterona. Como a ECA também degrada bradicinina e substância P, seu bloqueio aumenta esses mediadores e amplia vasodilatação, mas também produz tosse seca e pode precipitar angioedema. A tosse não deve ser misturada ao edema ou ao broncoespasmo como uma única síndrome. IECA é valioso em HAS, DRC albuminúrica, ICFEr e contextos coronarianos selecionados, mas a indicação concreta depende do fenótipo e da combinação necessária para controlar a PA.

• Tosse persistente por IECA geralmente leva à troca por BRA, depois de excluir outras causas.
• Angioedema é raro e potencialmente grave; exige suspensão e avaliação urgente de via aérea.
• Menor aldosterona explica hipercalemia; creatinina e potássio devem ser revistos após início ou titulação.
• IECA e BRA devem ser evitados durante toda a gestação e suspensos quando a gravidez é identificada.

Losartana, valsartana, candesartana e irbesartana permitem que a angiotensina II exista, mas impedem seus efeitos pressóricos no receptor AT1. Isso reduz vasoconstrição, aldosterona, retenção de sódio, ativação simpática e remodelamento. Como a ECA continua degradando bradicinina, a tosse é muito menos frequente e o risco de angioedema é menor — não zero. BRA preserva a hipercalemia e os efeitos hemodinâmicos renais do bloqueio do SRAA. IECA + BRA não deve ser usado rotineiramente: somar bloqueio não entrega benefício proporcional e aumenta dano renal, hipotensão e hipercalemia.

• DRC com diabetes e albuminúria A2/A3 é um cenário forte para IECA ou BRA; diabetes isolado não basta para prometer nefroproteção superior.
• Em DRC, use a maior dose aprovada tolerada e confira PA, creatinina e K⁺ em 2–4 semanas.
• Elevação inicial de creatinina pode ser hemodinâmica; em geral, subida acima de 30% em quatro semanas exige investigar volume, AINE, estenose renovascular e outras causas.
• Estenose bilateral significativa das artérias renais ou estenose em rim único funcional é o cenário clássico de alto risco; estenose unilateral não é contraindicação categórica.

AINE isolado não é uma contraindicação absoluta a IECA ou BRA, mas pode reduzir seu efeito anti-hipertensivo e aumentar risco renal. O termo triple whammy descreve IECA ou BRA + diurético + AINE. O diurético reduz volemia e perfusão; o AINE inibe prostaglandinas que manteriam a vasodilatação aferente; IECA/BRA remove a constrição eferente mediada por angiotensina II. Em paciente suscetível — idoso, desidratado, com DRC ou insuficiência cardíaca — a pressão intraglomerular pode cair e precipitar IRA.

• Aferente: prostaglandinas protegem a entrada de sangue; AINE enfraquece esse mecanismo compensatório.
• Eferente: angiotensina II sustenta a pressão; IECA/BRA dilata a saída.
• Diurético: a redução de volume completa o triplo golpe; orientar hidratação e uso criterioso de analgésicos faz parte da prescrição.
• IECA/BRA com espironolactona pode ser indicado em ICFEr ou HAS resistente, mas exige seleção por TFGe/K⁺ e monitorização estreita.

Bloquear β1 reduz frequência, contratilidade e liberação renal de renina; assim caem débito cardíaco e ativação do SRAA. Propranolol, nadolol e pindolol também bloqueiam β2, retirando broncodilatação adrenérgica e elevando risco de broncoespasmo, sobretudo na asma. Atenolol, metoprolol e bisoprolol são preferencialmente β1-seletivos, mas a seletividade é relativa e diminui com a dose. Asma não é uma contraindicação absoluta a todo β1-seletivo quando há forte indicação cardiovascular; iniciar baixo e monitorizar. Na DPOC, não negar β1-seletivo com indicação cardíaca, nem prescrevê-lo apenas para prevenir exacerbações pulmonares.

• Em diabetes, o alerta clínico central é mascarar sinais adrenérgicos e retardar recuperação da hipoglicemia, especialmente com não seletivos.
• Na ICFEr, benefício prognóstico é específico para carvedilol, bisoprolol e metoprolol succinato de liberação prolongada, não para qualquer betabloqueador.
• Pós-IAM não significa uso vitalício automático se, após um ano, não houver FE reduzida, angina, arritmia ou outra indicação.
• Controle de frequência em taquiarritmias selecionadas é uma indicação mais precisa que a expressão vaga 'emergências taquicárdicas'.

Nebivolol é preferencialmente β1-seletivo em doses usuais e acrescenta vasodilatação mediada por óxido nítrico; o slide que o chama de não seletivo β1/β2 está incorreto. Carvedilol combina bloqueio β com bloqueio α1, reduzindo resistência e pós-carga, e é um dos agentes com evidência em ICFEr. O uso crônico pode aumentar a sensibilidade adrenérgica; por isso a retirada abrupta, sobretudo na DAC, pode causar taquicardia, angina, arritmia ou isquemia de rebote. Reduza gradualmente quando clinicamente possível, sem transformar essa regra em impedimento à interrupção monitorizada diante de toxicidade grave.

• Nebivolol: β1 preferencial + NO; seletividade pode diminuir em dose alta ou metabolizador lento.
• Carvedilol: β + α1, com vasodilatação e menor pós-carga.
• O efeito rebote nasce da adaptação receptorial e da exposição súbita às catecolaminas endógenas.
• Clonidina também exige desmame quando possível, mas por rebote de descarga simpática central.

Prazosina, doxazosina e terazosina antagonizam α1 no músculo liso vascular e no trato urinário inferior. Produzem vasodilatação arterial e venosa, mas podem causar hipotensão ortostática e síncope de primeira dose. Não são escolha inicial habitual da HAS; doxazosina ganha utilidade quando sintomas de hiperplasia prostática coexistem. Finasterida não é associação automática: faz mais sentido com próstata aumentada e risco de progressão. Clonidina e metildopa, ao contrário, são agonistas α2 centrais: reduzem liberação de noradrenalina e descarga simpática, baixando frequência e resistência.

• Doxazosina alivia sintomas urinários por relaxar próstata e colo vesical, sem reduzir diretamente o tamanho da próstata.
• Clonidina causa sedação, boca seca e bradicardia; retirada abrupta pode gerar hipertensão rebote.
• Metildopa vira α-metilnoradrenalina e pode causar sedação, alteração hepática e Coombs positivo/anemia hemolítica.
• Na gestação, metildopa é uma opção válida, ao lado de labetalol e nifedipino de liberação prolongada; primeiro confirme a pressão e exclua pré-eclâmpsia.

Amlodipino, nifedipino e felodipino reduzem entrada de Ca²⁺ por canais tipo L no músculo liso arteriolar. Menor Ca²⁺ intracelular reduz a contração, dilata arteríolas, diminui resistência vascular e baixa a PA. Cefaleia, rubor, palpitações e edema maleolar derivam da vasodilatação. Para HAS crônica e angina, nifedipino deve ser distinguido por formulação: usa-se liberação prolongada; a forma de liberação imediata não é ferramenta para queda rápida da PA em urgência hipertensiva geral e não deve ser usada por via sublingual.

• Amlodipino e felodipino podem ser usados quando necessários em ICFEr, embora não tratem a insuficiência cardíaca.
• Taquicardia reflexa é mais provável com vasodilatação rápida; amlodipino tem início mais gradual.
• O efeito vascular torna BCC di-hidropiridínico parceiro frequente de IECA ou BRA.
• Nifedipino oral de liberação imediata tem contexto obstétrico protocolado específico, que não deve ser generalizado.

Di-hidropiridínicos dilatam mais a arteríola pré-capilar que o território venoso pós-capilar. A pressão hidrostática dentro do capilar sobe e empurra líquido para o interstício, especialmente nos tornozelos. Esse edema é dose-dependente e, em regra, não representa retenção sistêmica de água; por isso o diurético costuma ajudar pouco. Reduzir dose, trocar classe ou associar IECA/BRA quando clinicamente apropriado pode equilibrar a hemodinâmica capilar e reduzir o edema.

• Edema simétrico de tornozelos sem congestão não significa automaticamente insuficiência cardíaca.
• A pressão capilar aumenta por dilatação pré-capilar desproporcional à pós-capilar.
• A relação com dose ajuda a reconhecer e manejar o evento adverso.
• Não prescreva diurético em cascata sem confirmar se existe retenção de volume.

Verapamil e diltiazem bloqueiam canais tipo L com maior efeito cardíaco: reduzem frequência, condução AV e contratilidade, além de alguma vasodilatação. Podem tratar angina e controle de frequência em arritmias supraventriculares selecionadas, mas exigem cuidado em bradicardia, bloqueio AV e ICFEr; verapamil também causa constipação. Somá-los a betabloqueador concentra dois mecanismos sobre o nó AV e o miocárdio, elevando risco de bradicardia importante, hipotensão, bloqueio AV completo e piora de insuficiência cardíaca. Não é proibição absoluta, porém a associação deve ser evitada rotineiramente e, se indispensável, monitorizada.

• Di-hidropiridínico: efeito predominantemente vascular; não di-hidropiridínico: efeito cardíaco relevante.
• Betabloqueador + verapamil/diltiazem exige indicação clara, FC, PA, ECG e avaliação da função ventricular.
• Verapamil/diltiazem, e não amlodipino, são os BCC que preocupam por inotropismo negativo na ICFEr.
• Escolha final cruza mecanismo, comorbidade, frequência, condução, função ventricular, rim, potássio e gestação.